Ilmuwan Stanford mengidentifikasi gen ‘sidik jari’ penuaan otak

Penelitian terbaru pada tikus mengungkapkan bahwa seiring bertambahnya usia hewan, perubahan paling signifikan terjadi pada materi putih, jaringan yang bertanggung jawab untuk mengirimkan pesan ke seluruh otak.

Banyak dari kita, setelah mencapai usia paruh baya, mengalami penurunan daya ingat dan kemampuan kognitif. Namun, perubahan molekuler yang tepat di otak yang bertanggung jawab atas hal ini tidak sepenuhnya dipahami oleh para ilmuwan.

Namun, sebuah studi baru-baru ini pada tikus mengungkapkan bahwa perubahan paling signifikan cenderung terjadi pada materi putih otak, sejenis jaringan sistem saraf yang merupakan bagian integral untuk mentransmisikan sinyal melalui otak. Studi ini juga memeriksa dua perawatan – pembatasan kalori dan suntikan plasma Dari tikus muda – mempengaruhi area otak tertentu, plasma tampaknya memperlambat penurunan terkait usia.

Temuan ini memberikan wawasan tentang penurunan kognitif pada penuaan normal, serta cara penuaan berkontribusi pada kondisi neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer Penyakit Parkinson dan multiple sclerosis.

Pada banyak penyakit neurodegeneratif, area otak tertentu lebih rentan terhadap kerusakan, namun para ilmuwan tidak tahu pasti mengapa.

“Saya melihat penelitian ini sebagai cara untuk menjelaskan kelemahan regional yang agak membingungkan ini,” kata Tony Weiss-Coray, PhD, seorang profesor ilmu saraf dan ilmu saraf yang memimpin penelitian yang meneliti ekspresi gen di berbagai wilayah otak tikus. saat Anda dewasa.

Wyss-Coray, Profesor DH Chen II dari Stanford Medicine dan direktur Inisiatif Plastisitas Otak Phil dan Penny Knight di Wu Tsai Neuroscience Institute Stanford, adalah penulis utama makalah yang menjelaskan penelitian tersebut. Oliver Hahn, mantan postdoctoral fellow di lab Wyss-Coray dan sekarang peneliti utama di Calico Life Sciences, adalah penulis utama makalah tersebut. Makalah ini baru-baru ini diterbitkan di jurnal sel.

Gen yang berbeda ditemukan di daerah yang berbeda

Tim peneliti mengambil sampel dari 15 wilayah di setiap belahan otak dari 59 tikus betina dan jantan berusia antara 3 dan 27 bulan. Mereka mengidentifikasi dan memberi peringkat gen teratas yang diekspresikan oleh sel di setiap wilayah otak. Mereka mengidentifikasi 82 ​​gen yang sering ditemukan dan konsentrasinya bervariasi di 10 wilayah atau lebih.

Tim menggunakan gen ini untuk mengembangkan skor penuaan umum, mengevaluasi bagaimana aktivitas gen di berbagai wilayah otak berubah seiring bertambahnya usia.

Para peneliti menemukan bahwa materi putih, yang terletak jauh di dalam otak dan mengandung serabut saraf yang dilindungi oleh myelin putih, menunjukkan perubahan ekspresi gen paling awal dan paling menonjol pada tikus berusia 12 dan 18 bulan. Menurut Wyss-Coray, tikus-tikus ini kira-kira sama tuanya, dalam tahun-tahun tikus, dengan seseorang yang berusia lima puluhan.

“Kita tidak bisa secara pasti mengatakan bagaimana ekspresi gen dalam materi putih memengaruhi memori dan kognisi. Itu akan membutuhkan lebih banyak manipulasi genetik dan kerja neurobiologi. Tapi kita tahu bahwa materi putih adalah kabel yang menghubungkan berbagai wilayah otak,” kata Weiss-Coray. bersama. .”

Pekerjaan sebelumnya telah menunjukkan bahwa penuaan mengganggu pola ekspresi gen yang stabil di otak, menyalakan gen yang mengatur peradangan dan respon imun, dan mematikan gen yang bertanggung jawab untuk sintesis protein dan kolagen. Peradangan dan respon imun mempengaruhi integritas selubung myelin, yang merupakan lapisan isolasi di sekitar saraf yang bertanggung jawab untuk mengirimkan sinyal melalui otak.

“Materi putih telah menjadi area yang agak terbengkalai dalam penelitian penuaan, yang biasanya berfokus pada daerah padat neuron seperti korteks atau hippocampus,” kata Hahn. “Fakta bahwa materi putih muncul dalam data kami sebagai wilayah dengan kerentanan khusus terhadap penuaan membuka hipotesis baru dan menarik.”

Tes intervensi

Intervensi untuk memperlambat mutasi genetik yang menyebabkan kerusakan di daerah tertentu di otak dapat bermanfaat untuk mengobati penyakit neurodegeneratif serta kerusakan umum yang terkait dengan penuaan.

Selama penelitian, tim mengeksplorasi dua intervensi – pembatasan kalori dan suntikan plasma pada tikus muda – untuk menilai apakah mereka terlindungi dari perubahan spesifik wilayah dalam ekspresi gen. Setiap intervensi dimulai saat mencit berusia 19 bulan dan berlangsung selama empat minggu.

Para peneliti menemukan bahwa intervensi diet memicu pergantian gen yang terkait dengan ritme sirkadian, sedangkan intervensi plasma mengaktifkan gen yang terlibat dalam diferensiasi sel induk dan pematangan saraf yang menyebabkan pembalikan selektif ekspresi gen terkait usia.

“Intervensi tampaknya bekerja pada area otak yang sangat berbeda dan [induce] “Efek yang sangat berbeda,” kata Hahn. “Ini menunjukkan bahwa ada banyak daerah dan jalur di otak yang berpotensi meningkatkan kinerja kognitif di usia tua.”

Tim juga memeriksa perubahan terkait usia pada gen yang terkait dengan tiga penyakit neurodegeneratif – penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, dan multiple sclerosis – yang biasanya memengaruhi area otak tertentu. Distribusi ekspresi setiap gen berubah pada hewan yang lebih tua dan terjadi di daerah otak yang biasanya tidak terkait dengan kasus degenerasi saraf tertentu. Temuan ini dapat memberikan wawasan tentang sejumlah besar pasien dengan penyakit neurodegeneratif tanpa hubungan genetik yang mapan.

Studi ini juga dapat memberikan peluang baru untuk mengeksplorasi terapi dan intervensi menggunakan data ekspresi gen untuk fokus pada populasi sel yang rentan terhadap penuaan. Studi selanjutnya dapat mengeksplorasi bagaimana ekspresi gen mengarah pada perubahan fungsional dalam aktivitas dan struktur saraf. Wyss-Coray dan rekan-rekannya di Knight for Brain Resilience Initiative bertujuan untuk memperluas pekerjaan ini dengan membangun atlas penuaan genetik serupa di otak manusia.

“Perubahan genetik individu yang diamati pada tikus mungkin tidak diterjemahkan langsung ke manusia,” kata Wyss-Coray. “Tapi kami pikir kerentanan materi putih terhadap penuaan juga mungkin terjadi.”

Referensi: “Atlas Otak Tikus yang Menua Mengungkap Materi Putih sebagai Fokus Lemah” Oleh Oliver Hahn, Olden J. Foltz, Mikaya Atkins, Blaine Kedir, Patricia Moran-Losada, Ian H. Goldner, Kristi Monson, Fabian Kern, Robert Palovics, Nanan Lu, Hui Zhang, Ashent Kohr, Jacob Hull, John R Huguenard, Sebastien Groenke, Benoit Lehallier, Linda Partridge, Andreas Keller dan Tony Wyss-Coray 16 Agustus 2023, Tersedia di sini. sel.
DOI: 10.1016/j.cell.2023.07.027

peneliti di Universitas New York Langone Health, Universitas Saarland, Pusat Penelitian Infeksi Helmholtz, Institut Max Planck untuk Biologi Penuaan, Alkahest, dan University College London berkontribusi dalam penelitian ini.

Studi ini menerima dana dari Inisiatif Plastisitas Otak Phil dan Penny Knight, Dewan Riset Eropa, Masyarakat Max Planck, Yayasan Schaller-Nikolich, Institut Ilmu Saraf Wu Tsai dan Yayasan Bertarelli, Yayasan Simons, Dana Penyembuhan Alzheimer, dan Institut Nasional tentang Penuaan. Bima Sakti Research Foundation, American Heart Association’s Allen Initiative on Brain Health and Cognitive Impairment, dan Michael J. Fox Foundation untuk Penelitian Penyakit Parkinson.